A DDP4-gátlók hatékonyságának és biztonságosságának igazolása

Hazánkban a DPP4-gátló antidiabetikumok alcsoportján belül 5 készítmény (szitagliptin, vildagliptin, szaxagliptin, alogliptin, linagliptin) van forgalomban, ezek közül a két legkorábban forgalomba került hatóanyag a szita­gliptin és a vildagliptin alkalmazása dominál. A hatékonyságot és biztonságosságot igazoló klinikai vizsgálatok ezen készítmények vonatkozásában teljesen hasonló módon történtek, és az eredmények tekintetében sem mutattak jelentős eltéréseket (1). A vizsgálatok értelemszerűen először a monoterápiás kezelések placebóval történő összehasonlításával kezdődtek, majd ezek pozitív eredményét követően a készítmények metforminnal való fix kombinációs kezelési formában való helyét tisztázták. A 100 mg szitagliptinnel történt kezelés placebóval összehasonlítva (2) 18 hét után 0,6%-os, míg a 24. hétre 0,79%-os HbA_1c-csökkenést eredményezett. A kiindulási HbA_1c-érték a vizsgálatban 8% volt. A HbA_1c-csökkenés mértéke kifejezettebb volt a rövidebb (kevesebb mint 3 év) dia­bétesztartam, illetve a magasabb kiindulási HbA_1c-érték esetén. Egyaránt csökkent az éhomi és a posztprandiális vércukorszint is, ez utóbbi azonban nagyobb mértékben. A napi 100 mg szitagliptinnel történő kezelés jelentősen javította a béta-sejt funkcióját, illetve válaszkészségét tükröző paramétereket is. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglykaemiás események száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyeltekhez. Metforminnal történt kombinációban a kezdeti vizsgálatok elsősorban glipiziddel való összehasonlításon alapultak. Egy 52 hétig tartó randomizált, kettős vak, non-inferioritást célzó vizsgálatban (3) metformin-monoterápiát egészítettek ki az egyik ágon 100 mg szita­gliptinnel, a másikon pedig 10 mg glipiziddel, olyan 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknek, akiknél a megfelelő szénhidrát-anyagcsere metformin-monoterápiával nem volt elérhető. A vizsgált időszakban a HbA_1c-csökkenés mértéke közel azonos, 0,67%-os volt mindkét csoportban (a kiindulási átlagérték 7,5%). Kiemelendő, hogy a HbA_1c-csökkentő hatás mértéke függött a kiindulási értéktől, azaz minél magasabb HbA_1c-érték volt kiinduláskor, a csökkenés mértéke annál kifejezettebb volt (9% feletti kiindulási érték esetén akár 1,68% is). Az inzulinszintézis és -felszabadulás ütemére utaló proinzulin-inzulin arány a szitagliptinkezelés mellett javult, míg a glipizidkezelés hatására romlott. Hypoglykaemiás epizódok a szitagliptinnel kezeltek csoportjában lényegesen kisebb arányban fordultak elő (4,9%), mint a glipiziddel kezeltek csoportjában (32%). A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya a kiindulási állapothoz képest enyhén csökkent (–1,5 kg), míg a glipiziddel kezelt betegeknél hasonló mértékű, de pozitív irányú változás (+1,1 kg), azaz testsúlynövekedés volt megfigyelhető. A szitagliptin idős betegnél való hatékony és biztonságos alkalmazhatóságát az ún. STREAM vizsgálat igazolta (4). Ez egy randomizált, kontrollált vizsgálat volt, amelybe 65–80 év közötti életkorú, szitagliptinnel kezelt, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeket vontak be. A 12 hónapon át tartó vizsgálat eredményeit elemző tanulmány rávilágított, hogy idősek körében a szita­gliptin effektíven javítja a glikémiás kontrollt a hypoglykaemia kockázatának fokozása nélkül, amely ebben a korcsoportban különös jelentőséggel bír.

Az DPP4-gátló készítmények kardiovaszkuláris biztonságossága

A 2-es típusú diabétesz lehetséges szövődményei között kiemelt helyet foglalnak el a kardiovaszkuláris megbetegedések. Mai tudásunk szerint a megfelelő kezelés mellett ezen szövődmény kialakulásának rizikója csökkenthető, illetve megléte esetén a lefolyás progressziója lassítható. Ennek legfontosabb pillérei a szénhidrát-anyagcsere mielőbbi rendezése, és annak hosszú távon való fenntartása, az egyéb rizikófaktorok (vérnyomás, testsúly, dohányzás, vérzsírparaméterek stb.) eliminálása, vagy célértékre kezelése, illetve kardiovaszkuláris szempontból biztonságos, lehetőleg akár előnnyel is rendelkező, ún. betegséglefolyást módosító hatással bíró antidiabetikumok alkalmazása. A kardiovaszkuláris biztonságosság fontosságára egy 2007-ben a NEJM hasábjain megjelent meta­analízis világított rá (5). Nissen és Wolski ebben a közleményben igazolta, hogy a roziglitazonnal kezelt cukorbetegek körében a miokardiális infarktus kockázata 43%-kal, míg a kardiovaszkuláris eredetű halálozás relatív kockázata 64%-kal nőtt. Ezen publikáció, illetve az ennek hatására a USA egészségügyi hatósága által kiadott előírás elindította az antidiabetikumokkal végzett széles körű kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatokat. A DPP4-gátlók vonatkozásában a következő vizsgálatok történtek:

• szaxagliptin – SAVOR,
• alogliptin – EXAMINE,
• szitagliptin – TECOS,
• linagliptin – CAROLINA.

Iméntiek közül a legnagyobb volumenű a TECOS vizsgálat volt (6), amely bizonyította, hogy a standardan alkalmazott antidiabetikumterápiához hozzáadott szitagliptin nem volt befolyással a kardiovaszkuláris események alakulására 2-es típusú diabéteszben és egyidejűleg kardiovaszkuláris betegségben szenvedő felnőtt cukorbetegek körében. A tanulmány egyik fontos eredménye, hogy a szitagliptin mellett a szívelégtelenség miatti hospitalizáció gyakorisága nem nőtt. Ez utóbbi adatnak azért van kiemelt jelentősége, mert a SAVOR vizsgálatban (7) a szaxagliptinágon a szívelégtelenség miatti hospitalizáció értékelhetően gyakrabban fordult elő, mint a placeboágon, bár – mint egy utólagos analízis rámutatott – ez döntően azon betegek körében fordult elő, akiknek az anamnézisében szívelégtelenség vagy krónikus vesebetegség szerepelt. Bár a vildagliptin esetében kifejezetten kardiovaszkuláris biztonságosságot célzó klinikai vizsgálat nem áll rendelkezésre, az eddigi több mint másfél évtizedes klinikai gyakorlati alkalmazás eredményei egyértelműen a vildagliptin kardiovaszkuláris biztonságossága mellett szólnak.
A kardiovaszkuláris biztonságosság mellett fontos megemlíteni, hogy a DPP4-gátló készítmények beszűkült vesefunkció esetén is alkalmazhatók, bár a linagliptin kivételével ilyenkor dózisredukció szükséges. Az 1. táblázat tartalmazza a Magyar Diabetes Társaság ajánlását (8) a hazánkban forgalomban lévő DPP4-gátló készítmények javasolt dózisára vonatkozóan, az eGFR-érték függvényében (1. táblázat).

1. táblázat A különböző DDP4-gátló készítmények javasolt dózisai a vesefunkció függvényében

Összefoglalás

Összességében tehát elmondható, hogy a DPP4-gátlók csoportjába tartozó antidiabetikumok hatékony vércukorszint-csökkentő hatással rendelkeznek, a hypoglykaemia kockázatát érdemben nem növelik, számottevő mellékhatásuk nincs. A testsúly szempontjából leginkább semleges hatásúnak mondhatjuk őket. A többi, nem az inkretintengelyre ható antidiabetikummal jól kombinálhatók – különösen a metforminnal, amellyel szinergista hatásúak. Kardiovaszkuláris szempontból a hazánkban leginkább alkalmazott szitagliptin és vildagliptin biztonságosak, a generikumok megjelenésével pedig a kezelési költség vonatkozásában is nagyon kedvezőek.

A cikk a Sandoz Hungária Kft. felkérésére készült. A cikkben megfogalmazott állítások teljes mértékben a szerző saját véleményét tükrözik. Amennyiben a cikk hatóanyagot említ, mindig az azt tartalmazó termék érvényes alkalmazási előírása az irányadó. RSdz4269/09.24. Lezárás dátuma: 2024. 11. 13. 

Hozzászólások