Hogyan hat a metfromin?

1914-ben, Charles Joseph Tanret, francia gyógyszerész, a kecskeruta (Galega officinalis) nevű, már a középkorban is jól ismert gyógynövényből állította elő a galegint, amelyből aztán a vércukorszint-csökkentő hatással rendelkező biguanidok kifejlesztése megindulhatott. A vegyületcsalád legsikeresebb tagját, a mai is alkalmazott metformint több mint 60 éve, 1957-ben Jean Sterne fedezte fel, és az első, forgalomba került metformintartalmú készítménynek ő adta a nagyon beszédes glukofág – azaz glükózfaló – nevet (1). A per os alkalmazott metfromin hatását elsősorban a májban fejti ki. Itt a koncentrációja ötszöröse a vérben, és kétszerese a hasnyálmirigyben, vagy a zsírszövetben található értéknek. A metfromin sejtbe történtő felvételéhez az ún. organikus kationtranszporter-1 (OKT-1) szükséges, a molekuláris hatásmechanizmusokban pedig az aktivált protein-kináz (Activated Protein Kinase Activator, AMPK) játszik kulcsszerepet (2). Összességében a sejtekben beindítja a katabolikus folyamatokat, növeli a vastagbél és az izomzat sejtjeinek glükózfelvételét és -felhasználását, csökkenti az inzulinrezisztenciát. Az említettek, illetve a számos pleiotrop hatás eredményeképpen a következő klinikai előnyök igazolhatók:
• a hyperinsulinaemia és az inzulinrezisztencia csökkenése;
• a glikémiás kontroll javulása;
• kedvező hatás a gyulladásos folyamatokra;
• a dyslipidaemia kedvező irányú befolyásolása;
• antitrombotikus hatás;
• az ateroszklerózis progressziójának lassítása.

A metformin klinikai alkalmazása

A metformin klinikai alkalmazása a szénhidrátanyagcsere-zavar teljes spektrumában javasolt a prediabétesztől a T2DM teljes ideje alatt, sőt a klinikai vizsgálatok előnyös hatását igazolták policisztás ováriumszindrómában (polycystic ovary syndrome, PCOS) is, így ezen betegségcsoport is bekerült a készítmény hivatalos alkalmazási előiratába.

Prediabétesz (BNO: R7300)

A prediabétesz egy olyan köztes állapotként definiálható, amelyben a szénhidrátanyagcsere-zavar igazolható, azonban annak mértéke nem éri el a T2DM diagnosztikus kritériumrendszerében meghatározott értékeket. Jelentőségét az adja, hogy ez az állapot a T2DM kialakulásának fokozott rizikójával jár, amely azonban megfelelő terápia esetén késleltethető, vagy akár meg is akadályozható. Az igazoltan hatékony életmód-terápia mellett számos gyógyszeres próbálkozás is történt a prediabétesz-T2DM-konverzió befolyásolására, de egyelőre meggyőző evidenciával és törzskönyvi indikációval ebben a vonatkozásban csak a metformin rendelkezik (3, 4). Különösen előnyösnek bizonyult az elhízottak, a magasabb éhomi vércukorszinttel rendelkezők, a fiatalabb életkorúak esetében, valamint ha a kórelőzményben terhes­ségi diabétesz szerepelt. Mindezek alapján a metforminterápiát Magyarországon is törzskönyvezték prediabéteszben, és a klinikai gyakorlatban indikálható. Az ajánlott dózis napi 500 mg, vagy 850 mg kezdetben, amely szükség esetén 2×500 mg, vagy 2×850 mg-ra emelhető.

T2DM (BNO: E1100 -E1190)

A UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) óta a szakmai ajánlások egyhangúan a T2DM elsővonalbeli gyógyszeres kezeléseként határozzák meg a metformint. A Magyar Diabetes Társaság (MDT) szakmai irányelve (5) is A szintű evidenciaként fogalmazza meg, hogy a 2-es típusú diabétesz elsőként választandó vércukorszint-csökkentő gyógyszereként metformint kell alkalmazni ellenjavallat/intolerancia hiányában. Az első gyógyszeres kezelés bevezetése javasolt a T2DM felfedezésekor az életmód-terápia megkezdésével egy időben, és javasolt a fenntartása a diabétesz teljes időtartama alatt, inzulinterápia bevezetése esetén is, hiszen a metformin csökkenti az inzulinrezisztenciát, és a GLP-1-elválasztás serkentésével közvetve javítja az inzulinelválasztást is. Korábban a szigorú törzskönyvi előirat a 60 ml/min/1,73 m2 alatti eGFR-érték esetén kontraindikálta a metformin alkalmazását, ez azonban az utóbbi években megváltozott, és 45 ml/min/1,73 m2-ig adható a napi 2000 mg dózis, míg 30–44 ml/min/1,73 m2 között napi 1000 mg-os dózisredukció szükséges. Jelenleg a metformin adása csak 30 ml/min/1,73 m2 alatti eGFR alatt nem engedélyezett (1. táblázat).

1. táblázat A metformin javasolt dózisa a vesefunkció függvényében

PCOS (BNO: E2820)

A PCOS az egyik leggyakoribb endokrin megbetegedés, világszerte a nők mintegy 10%-át érinti, és kihat az egész életükre (8). A PCOS-ban szenvedő betegeknél fokozott inzulinrezisztencia és következményes hyperinsulinae­mia igazolható, amely számos metabolikus eltérést eredményez, pl. testsúlygyarapodást, cukor- és lipidanyagcserezavart, hipertóniát, gesztációs diabéteszt. A metformin inzulinrezisztenciát csökkentő hatása alapján került az érdeklődés középpontjába, és kedvező hatását a klinikai vizsgálatok is igazolták (6). Így, bár először csak egyéni kérelem alapján volt felírható, ma már a metformin hivatalos törzs­könyvi indikációjába is bekerült a PCOS. Terhesség alatt viszont a hazai gyógyszerhatósági előirat szerint nem adható.

A metformin pleiotrop hatásai

A metforminnak a vércukorszintet csökkentő hatásán túl, és attól függetlenül, számos kedvező klinikai hatását is megfigyelték, elsősorban kardiovaszkuláris, nefrológiai, neurológiai és onkológiai vonatkozásokban. Bár az említetteket magyarázó pontos patológiai mechanizmusok nem ismertek, az AMPK/mTOR molekuláris mechanizmusok szerepét feltételezik elsősorban. A metformin kardiovaszkuláris protektív hatását a UKPDS-vizsgálat, valamint annak 10 éves után követése (7) igazolta, amelyben az azonos glikémiás kontroll ellenére a metforminnal kezelt csoportban mind az összhalálozás, mind AMI-rizikó szignifikánsan alacsonyabb volt. A T2DM fokozott rizikót jelent mind a vaszkuláris demencia, mind az Alzheimer-kór vonatkozásában, gyakran kognitív diszfunkciót eredményezve, ugyanakkor igazolt, hogy a metformin képes lassítani a kognitív funkciók romlását (8).

A metformin mellékhatásai

A metformin leggyakrabban gasztrointesztinális mellékhatásokat okoz, pl. hányingert, hasmenést, abdominális diszkomfortérzést. Bár valamilyen tünet a betegek közel felénél jelentkezik, ezek általában enyhék és átmenetiek, illetve dózisdependensek. A mellékhatások gyakorisága és intenzitása csökkenthető, amennyiben a metformin céldózisát több hét alatt, fokozatos titrációval érjük el (2. táblázat), illetve a napi egyszeri adagolást igénylő elnyújtott hatású (XR-) készítmények alkalmazásával.

2. táblázat A metformindózis titrálásának algoritmusa

A cukorbetegeknek így mindössze kb. 5%-ánál igazolható valódi metforminintolerancia. A metfromin gátolhatja a B₁₂-vitamin felszívódását, amelynek eredményeképpen akár már 4 hónap gyógyszerszedést követően az esetek kb. 30%-ában laboratóriumi vizsgálattal igazolható a hiányállapot. Természetesen ez nem indokolja a metformin elhagyását, viszont az egyidejű B₁₂-vitamin-szunsztitúció – ha a hiányállapot igazolható, vagy a klinikai tünetek annak megfelelnek – mindenképpen javasolt. A biguanidszármazékoknál rettegett laktát­acidózis metfromin esetében (metformin associated lactic acidosis, MALA) ritka, az incidencia 3-10/100 000 betegév (9). A MALA kockázatát fokozza egyidejű szepszis, kardiogén sokk, veseelégtelenség és az etilizmus.

A cikk a Sandoz Hungária Kft. felkérésére készült. A cikkben megfogalmazott állítások teljes mértékben a szerző saját véleményét tükrözik. Amennyiben a cikk hatóanyagot említ, mindig az azt tartalmazó termék érvényes alkalmazási előírása az irányadó.
RSdz3824/06.23   Lezárás dátuma: 2023. 06. 21.

 

Hozzászólások