Előzmények

A 2-es típusú diabétesz egy krónikus megbetegedés, amely – kezelés nélkül vagy elégtelen kezelés esetén – fokozatosan progrediál, és évek alatt számos mikro- és makrovaszkuláris szövődmény kialakulásához vezethet. Ugyanakkor jól ismert, hogy amennyiben a megbetegedést korai stádiumában sikerül felfedezni, a szénhidrát-anyagcserét pedig megfelelően rendezni, akkor diabétesz progressziója megállítható/lassítható, a szövődmények kialakulásának kockázata pedig jelentősen csökkenthető. Kérdéses volt ugyanakkor, hogy a megfelelő glikémiás kontroll eléréséhez a hagyományos szekvenciális kezelés – azaz új készítmény hozzáadása csak az előző készítmény elégtelensége esetén szükséges-e – vagy a hipertónia kezelésében akkor már elterjedt primer kombinációs terápia a célravezetőbb. A primer kombináció alkalmazása kapcsán számos kérdés merült fel az irodalomban (1):

• csökkenthető-e a klinikai inercia;
• késleltethető-e a glikémiás kontroll romlása;
• individuális terápia kérdése;
• költséghatékonyság;
• kockázat/előny kérdése;
• várható-e előny hypoglykaemia, illetve testsúly tekintetében;
• várható-e javulás az adherenciában?

A VERIFY-vizsgálat leírása

A VERIFY-tanulmány (2, 3, 4) egy randomizált, kettős vak, klinikai vizsgálat, amelyben a metformin + vildagliptin korai kombinációt hasonlították össze a standard metformin-monoterápiát követően, szekvenciálisan alkalmazott metformin + vildagliptin kezeléssel újonnan diagnosztizált 2-es típusú diabéteszes betegekben. A vizsgálatot 34 ország, összesen 254 centrumában (számos magyar részvevővel) végezték. A beválasztási kritériumok között 18 és 70 év közötti életkor, kevesebb mint
2 éve diagnosztizált, gyógyszeres terápia nélküli 2-es típusú diabétesz, 6,5–7,5% közötti HbA_1c- és 22-40 kg/m² közötti BMI-érték szerepelt. 2 hetes screening vizitet, majd 3 hetes run-in periódust követően – amely alatt a metformin feltitrálása történt a cél-, vagy a maximálisan tolerálható dózisig – került sor az 1:1 arányú randomizációra, amelynek során a vizsgálat 1. periódusában, a korai kombinációs ágon, a 2×1000 mg (vagy a maximálisan tolerált dózisú, de minimum napi 1000 mg) metformin mellé 2×50 mg vildagliptint, a standard ágon pedig a 2×1000 mg (vagy a maximálisan tolerált dózisú, de minimum napi 1000 mg) metformin mellé, naponta kétszer placebót alkalmaztak. Háromhavonta HbA_1c-meghatározás történt, és azon betegek, akik esetében két egymást követő alkalommal ez 7% feletti érték volt (így az elsődleges terápiás cél nem teljesült), a vizsgálat 2. periódusába kerültek. Ekkor a metformin-monoterápiát is 2×50 mg vildagliptinnel egészítették ki, így a 2. periódusban már minden részvevő ugyanazt a kombinációs kezelést kapta. Amennyiben a 2. periódusban, a metformin + vildagliptin mellett, a megfelelő glikémiás kontroll nem volt biztosítható (a másodlagos terápiás cél nem teljesült), a vizsgálatot vezető döntése alapján a 3. periódusban bázis inzulin adására volt lehetőség. Az elsődleges végpont a terápia kezdetétől az egymást követően mért két, 7% feletti HbA_1c detektálásáig eltelt idő volt. A másodlagos végpontok a 2. periódus alatti HbA_1c-progresszió, az éhomi vércukorszint változása, a HbA_1c változása a kiindulási állapothoz képest, illetve a biztonságosság és a tolerabilitás voltak.

A VERIFY-vizsgálat eredményei

A közel 5 évig tartó vizsgálatba 2001 beteget vontak be (n = 998 a korai kombináció,
n = 1003 metformin-monoterápia). Az átlagéletkor 54 év, a BMI megközelítően 31 kg/m2, az HbA_1c-átlag 6,7%, az átlagos követési idő pedig 59,8 hónap volt mindkét csoportban. Az 1. periódus alatt az elsődleges terápiás cél nem teljesült – vagyis a két, egymást követő alkalommal a HbA_1c 7% feletti volt – a betegek 43,6%-ban a korai kombináció alkalmazása, 62,1%-ban pedig a metformin-monoterápia + szekvenciális vildagliptinkezelés alkalmazása esetén ez, a vizsgálat teljes idejére vonatkoztatva, szignifikáns relatív kockázatcsökkenést (HR= 0,51, CI: 0,45–0,58, p<0,001) mutatott a metformin + vildagliptin korai kombinációs csoport javára (1. ábra).

1. ábra A VERIFY-vizsgálat során a korai kombinációs terápia előnye az elsődleges végpontban bekövetkező rizikócsökkenés vonatkozásában

A 2. periódus alatti, nem megfelelő glikémiás kontroll relatív rizikójának csökkenése (HR=0,74, CI: 0,63–0,86, p<0,001) szintén a korai kombinációs terápia előnyét igazolta (2. ábra).

2. ábra A VERIFY-vizsgálat során a korai kombinációs terápia előnye a 2. periódus alatt bekövetkező, nem megfelelő glikémiás kontroll relatív rizikócsökkenésének vonatkozásában

Bár a vizsgálat nem kardiovaszkuláris végpontra volt tervezve, az 5 éves periódus alatt a korai kombinációs terápia ebben a tekintetben is számszerű, bár nem szignifikáns kockázatcsökkenést mutatott a szekvenciális terápiával szemben (HR=0,71, CI: 0,42-1,19, p = 0,19) (3. ábra).

3. ábra A VERIFY-vizsgálat során az első makrovaszkuláris esemény jelentkezéséig eltelt idő

A vizsgálat során mindkét kezelési mód biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult, és e szempontok alapján érdemi különbség nem volt a két csoport között. Hypoglykaemia annak ellenére is csak elhanyagolható mértékben fordult elő, hogy a terápia számos esetben tartósan 6% alatti HbA_1c-értéket eredményezett.

Összefoglalás

Ha szeretnénk válaszolni a korai kombinációs terápia kapcsán felmerült kérdésekre, akkor részben a VERIFY-vizsgálat, részben a klinikai tapasztalatok alapján ma már egyértelmű, hogy a primer kombináció jelentősen csökkenti a sokszor akár években mérhető klinikai inerciát. A VERIFY-vizsgálat igazolta, hogy a korai kombináció késlelteti a glikémiás állapot romlását, miközben a hypoglykaemia kockázata továbbra is szinte elhanyagolható mértékű volt. Az adherencia vonatkozásában pedig ma már evidenciának tekinthető a fix kombinációs készítmények előnye. A költséghatékonyság pedig a generikumok megjelenésével talán már nem is kérdés.

A cikk a Sandoz Hungária Kft. felkérésére készült. A cikkben megfogalmazott állítások teljes mértékben a szerző saját véleményét tükrözik. Amennyiben a cikk hatóanyagot említ, mindig az azt tartalmazó termék érvényes alkalmazási előírása az irányadó. RSdz4270/09. 24. Lezárás dátuma: 2025. 01. 10. 

Hozzászólások