Az inkretintengely szerepének felfedezése a 2-es típusú diabétesz patomechanizmusában
A 2-es típusú diabétesz patomechanizmusával kapcsolatos ismereteink az elmúlt évtizedekben jelentősen bővültek, amelyek új hatóanyagcsoportok felfedezéséhez és klinikai alkalmazásához vezettek. A jól ismert két fő patomechanizmus – az inzulinrezisztencia és az elégtelen inzulinszekréció – mellett világossá vált a károsodott inkretinhatás szerepe is. Az intenzív kutatások eredményeként ma már több mint 15 éves múltra tekint vissza az inkretintengelyen ható készítmények alkalmazása. Az alábbi rövid összefoglaló áttekinti ezen vegyületek felfedezésének élettani és kórélettani hátterét.
Az inkretinkutatás mérföldkövei
Az inkretinek felfedezésének elméleti háttere a XIX. század második felére datálódik, amikor az európia élettanászok figyelme a hasnyálmirigy endokrin és exokrin működésére fókuszált. 1902-ben Bayliss és Starling igazolta, hogy a bélsejtek egy, a hasnyálmirigy működését befolyásoló, hormonszerű anyagot termelnek, amelyet szekretinnek neveztek el (1). Ez szolgált alapul aztán 1905-ben Starling híres Croonian-előadásának (2), ahol az ő nevéhez fűződik a hormon elnevezés megalkotása a görög eredetű hormé (mozgat, ösztönöz) szóból. A szekretin felfedezése alapján Benjamin Moore és munkatársaiban felmerült, hogy a duodenum nyálkahártyája egy másik hormonszerű anyagot is termelhet, amely aztán a hasnyálmirigy endokrin működését befolyásolja. Az általuk előállított és orálisan bevitt duodenumextraktum cukorbetegeken nem mutatott hatást – amely mai tudásunk szerint teljesen érthető, hiszen a gyomor savas környezete elbontotta a fehérjetermészetű hormonokat (3). Így, bár eredeti hipotézisüket nem sikerült igazolniuk, megszületett az inkretinteória, amely aztán az inzulin felfedezését követően (1922, Banting és Best) újra szárnyra kapott. Több kutatócsoport – megemlítendő köztük a magyar Takács László munkássága is – vizsgálta a duodenumkivonatok hasnyálmirigyre kifejtett hatását, majd 1930-ban La Barre és Still a szekretinen belül két komponenst izolált (4). Ezek közül az egyik, az exokrin, a pancreas működését serkentette, míg a másik a vércukor-koncentrációt csökkentette anélkül, hogy hatással lett volna a hasnyálmirigy exokrin elválasztására. Feltételezték, hogy a vércukorszint-csökkentő hatás az inzulinszekréció fokozásának következménye, és az izolált összetevőt inkretinnek (intestine-secretion-insulin) nevezték el. Az említett eseményekkel majdnem egy időben Hans Hellernek is sikerült előállítania hipoglikemizáló hatású duodenumkivonatot, amelyet ő dudeninnek hívott, de ez ma már csak tudománytörténeti érdekesség, mert széles körben az inkretin elnevezés terjedt el (5). A további kutatásokat majd negyedszázadra visszavetette részben a világháború, részben Morton Grossman és híres tanítványa, Andrew Ivy – a kolecisztokinin felfedezője – munkássága, akik vizsgálataik alapján megkérdőjelezték az inkretinkoncepciót (6).
Az 1960-as években a radioimmunoassay (RIA) felfedezése megteremttette a lehetőségét a molekulák mérésének piko, illetve femto moláris mennyiségekben is. Az új technológia teljesen új dimenziókat nyitott a biológiai és orvostudományok területén. Talán nem meglepő módon az egyik első terület, ahol alkalmazták, az inzulin kutatása volt (7), így a RIA alkalmazása gyorsan elterjedt az endokrinológusok és diabetológusok körében. Az inzulin mérésének direkt és megbízható lehetősége a plazmában újra előtérbe helyezte az inkretin kérdéskörét is. 1964-ben két kutatócsoport (Londonban McIntyre és munkatársai (8), Denverben Elrick és munkatársai (9)) egymástól teljesen függetlenül igazolta, hogy az orálisan bevitt glükóz lényegesen nagyobb inzulintermelést indukál, mint a vénás glükózterhelés hasonló vércukor-koncentráció esetén is. Ebből arra következtettek, hogy kell lennie a bélrendszerben egy inzulinotrop hormonális faktornak, más szavakkal az inkretinmechanizmus létezik. Ez a felfedezés aztán további kutatásokat katalizált, amelyek alapvetően három irányban indultak el. Az első az in vivo glükózindukálta inkretineffektusra fókuszált. Perley és Kipnis kimutatta, hogy egészséges egyénekben az orális glükózterhelésre adott inzulinválasz kétharmadáért az inkretinmechanizmus a felelős, amely életkorral, illetve gasztrointesztinális betegségekben csökkenhet (10). A második irány a gasztrointesztinális hormonok „trojkájának” (szekretin, gasztrin, CCK) inkretinhatását vizsgálta, amely ebből az aspektusból zsákutcának bizonyult. A harmadik irány volt a leginkább eredményes. 1970-ben John Brown izolált egy GIP-nek elkeresztelt bélhormont. Eredetileg nevét a gyomorsav-szekréciót gátló hatásáról (inhibitor of gastric acid secretion) kapta, de később igazolódott inzulinelválasztást serkentő hatása, amely azonban csak hyperglykaemia esetén volt megfigyelhető, euglykaemia esetén nem (11). Így, az akronimot megtartva, az elnevezés „glucosedependent insulinotrop polipeptid”-re módosult. A további vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a GIP önmagában nem magyarázza az orális glükózterhelésre kiváltott hormonális hatást. Még az 1960-as években Unger és munkatársai (12) felfedezték, hogy a bélnyálkahártya mutat glukagonszerű immunoreaktivitást, amely azonban különbözött az akkor már jól ismert hasnyálmirigy-eredetű glukagon peptidtől, így ezt „gut glucagon”-nak nevezték el, és feltételezték, hogy ez lehet a hiányzó inkretin. Ennek igazolására azonban egészen 1983-ig kellett várni, amikor is Bell és munkatársai (13) izolálták a proglukagon gént, amely a pankreatikus glukagon mellett két másik, ahhoz hasonló polipeptidet is kódol, ezeket a nagyfokú szekvenciális hasonlóság alapján GLP-1 és GLP-2-nek (glukagonszerű peptid, glucagon-like peptide) nevezték el. 1986-ban Creutzfeldt és munkatársai (14) igazolták, hogy az egészséges egyénekhez képest 2-es típusú diabéteszben az inkretinválasz csökkent, sőt ez már a prediabéteszes állapotban is kimutatható. (1. táblázat)
Összefoglalás
Az inkretinhatás felfedezése és tanulmányozása több mint 100 éves múltra tekint vissza. Az évek során egyértelművé vált szerepe a szénhidrát-anyagcsere szabályozásában, működésének károsodása pedig egyértelműen meghatározó tényező a 2-es típusú diabétesz patomechanizmusában.
A cikk a Sandoz Hungária Kft. felkérésére készült. A cikkben megfogalmazott állítások teljes mértékben a szerző saját véleményét tükrözik. Amennyiben a cikk hatóanyagot említ, mindig az azt tartalmazó termék érvényes alkalmazási előírása az irányadó.
Kód: RSdz4267/09.24 Lezárás dátuma: 2024. 09. 19.
2. Starling EH. The croonian lectures on the chemical correlation of the function of the body. Lecture 1. The Lancet 1905; 2: 339–41.
3. Moore B, Edie ES, Abram JS. On the treatment of diabetes mellitus byacid extract of duodenal mucous membrane. Biochem J. 1906; 1: 28–38.
4. La Barre J, Still EU. Studies on the physiology of secretin. III. Further studies on the effects of secretin on the blood sugar. Am J Physiol. 1930; 91: 649–53.
5. Jermendy Gy, Winkler G, Inkretintengelyen ható terápia a diabetológiai gyakorlatban. Budapest: Medicina Könyvkiadó Zrt.; 2016. pp. 1–39.
6. Grossman MI. Gastrointestinal hormones. Physiol Rev. 1950; 30: 33–90.
7. Yalow RS, Berson SA. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest. 1960; 39: 1157–75.
8. McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DA. New interpretation of oral glucose tolerance. The Lancet 1964; 2: 20–1.
9. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ, et al. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab. 1964; 24: 1076–82.
10. Rehfeld JF, Stadil F. The glucose-induced gastrointestinal stimulation of insulin secretion in man: Relation to age and to gastrin release. Eur J Clin Invest. 1975; 5: 273–83.
11. Dupre J, Ross SA, Watson D, et al. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. J Clin Endocrinol Metab. 1973; 37: 826–8.
12. Unger RH, Eisentraut AM, McCall MS, et al. Glucagon antibodies and an immunoassay for glucagon. J Clin Invest. 1961; 40: 1280–9.
13. Bell GI, Sanchez-Pescador R, Laybourn PJ, et al. Exon duplication and divergence in the human preproglucagon gene. Nature 1983; 304: 368–71.
14. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005; 128: 87–91.
15. Rehfeld JF. The origin and understanding of the incretin concept. Front. Endocrinol. 2018; 9: 387.
Cikk értékelése
| Eddig 5 felhasználó értékelte a cikket. |
Hozzászólások