Miért ne indapamid, ha diuretikum? – Avagy hatékony és anyagcsere-semleges vérnyomáscsökkentés
2011-04-20
A STAR-, illetve STAR-LET-vizsgálat tanulságai
A thiazid diuretikumok metabolikus hatásai kifejezetten hátrányosak: diabetogén, hiperurikémiát okozó mellékhatásaik jól ismertek és a lipidprofilt is rontják.
A STAR-tanulmányban (Study of Trandola pril/Verapamil SR and Insulin Resistance) olyan hipertóniás betegeket vizsgáltak, akiknél csökkent glükóztoleranciát (IGT) is ki lehetett mutatni (3). Elsődleges végpontként az OGTT 2 órás értékét vizsgálták egyéves nyomon követés után. Másodlagos végpontként az újonnan jelentkező diabetes mellitust, a lipidprofilt és a gyulladásos paraméterek alakulását vizsgálták. Két ágon folyt a tanulmány: az egyik csoport trandolapril/verapamil kombinációt, a másik csoport losartan/HCT kombinációt kapott. Az egyéves nyomon követés után az OGTT 2 órás értéke a losartan/HCT-ágon az átlagosan 1,44 mmol/l-rel emelkedett, amíg a trandolapril/verapamil ágon 0,21 mmol/l-rel csökkent. A losartan/HCT-kombináció mellett 2-3-szor volt gyakoribb az új cukorbetegség kialakulása (trandolapril/verapamil 11,0% vs. losartan/HCT 26,6%, p=0,002) (1. ábra).
Az eredményeket látva a STAR-vizsgálatot kiterjesztették további 6 hónappal. A kérdés az volt, hogy a losartan/HCT kombinációról trandolapril/verapamil kombinációra váltva változik-e a betegek OGTT 2 órás értéke (STAR-Long-Term Extension Study; STAR-LET) (4).
Két csoportot képeztek a STAR-vizsgálatban részt vett betegekből, az egyik csoportnál folytatták a trandolapril/verapamil kezelést (n=60) (kontrollcsoport) a másik ágon a korábban losartan/HCT-kezelést trandola pril/verapamil kombinációra cserélték (n=63). A kontroll - csoportban az OGTT 2 órás értéke lényegesen nem változott ( 7,7 mmol/l vs. 8,1 mmol/l p=0,18 ), azonban a másik ágon 8,5 mmol/l-ről 7,2 mmol/l-re csökkent (p=0,001). A szerzők ezt úgy értelmezték, hogy renin–angiotenzin-rendszerre ható gyógyszerrel kombinált diuretikum elhagyása javította a szénhidrát-anyagcserét.
Az indapamid klinikai evidenciái
Az általában a thiazid diuretikumok között tárgyalt, azonban a thiazidokéhoz képest kémiai szerkezetében is számos eltérést mutató indapamid metabolikus szempontból semleges tulajdonságokat mutat. Ugyan - akkor hatékony vérnyomáscsökkentő, mivel nemcsak a Na-ürítés és a diurézis fokozásával hat, hanem az erek simaizomzatának Ca-csatornáin keresztül a perifériás rezisztenciát is csökkenti. Néhány tanulmányban megfigyelték, hogy az indapamid szignifikánsan emeli a HDL-koleszterin és az apoprotein-A1, -A2 és -E szintjét.
Több tanulmányban vizsgálták az indapamid hatékonyságát különböző végpontokon. A LIVE-vizsgálatban az indapamid jelentősebben csökkentette a bal kamra tömegét és balkamra-hipertrófiát enalaprilhoz hasonlítva, hasonló eredményt mutatott a REASONvizsgálat, amelyben atenolollal vetették össze. A mik ro - albumin-ürítésre ugyanolyan hatással volt a NESTORtanulmányban, mint az enalapril (2).
Három mérföldkővizsgálatban bizonyította a helyét perindoprillal kombinálva a hipertóniabetegség kezelésében.
A PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) vizsgálatban 6.105 stroke-on vagy tranziens iszkémiás attakon átesett beteget kezeltek perindoprillal és/vagy indapamiddal, és placebóhoz hasonlították a halálos és nem-halálos stroke, valamint a major kardiovaszkuláris események előfordulását. A kombinált kezelésben részesülő betegeknél jelentős kockázatcsökkenés következett be mindkét végponton (28%-kal csökkentek a recidív stroke-ok és 26%-kal a kardiovaszkuláris események). A vizsgálat tanulsága az volt, hogy az ACEI vérnyomáscsökkentő és rizikócsökkentő hatását a hozzáadott indapamid jelentősen fokozta. Sajnos a PROGRESS-tanulmányban nem volt indapamid monoterápiás ág, amely a gyógyszer közvetlen hatását bizonyította volna a fenti végpontokon.
Az ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) tanulmányban fix dózisú indapamid/perindopril kombináció hatékonyságát vizsgálták a cukorbetegek mikro- és makrovaszkuláris szövődményeinek megelőzésére. A végpontok, amelyekkel a szövődményeket vizsgálták: kardiovaszkuláris halálozás, nemhalálos AMI, új vagy rosszabbodó vesebetegség (mikroalbuminuria, a szérum kreatininszint megkettőződése, vesepótló kezelés szükségessége vagy vesebetegség miatti halálozás). 11.140 hipertóniás diabéteszes beteget követtek átlagosan 4,3 éven keresztül. Az újonnan jelentkező mikroalbuminuria 21%-kal csökkent a placebo csoporthoz képest, az összes kardiovaszkuláris esemény száma 14%-kal volt kevesebb. Az összes halálozás is lényegesen javult, főként azért mert a kardiovaszkuláris eredetű halálozás 18%-kal csökkent.
A hipertóniabetegség kezelésének idősekre vonatkozó ajánlásait lényegesen befolyásolta a szintén perindopril/indapamid kombinációval végzett HYVET-vizsgálat (1. táblázat). A tanulmány elsődleges célja az volt, hogy felmérje, hogy a nagyon idős, 80 év feletti hipertóniás betegek esetén a kezelés hatására hogyan alakul a stroke előfordulása. Bár a stroke kockázata jelentősen nem csökkent, de a másodlagos végpontokon kialakult jelentős rizikócsökkenés miatt a tanulmányt idő előtt leállították. A két gyógyszer együttesen adva 21%-kal csökkentette az összes halálozást (p=0,02), a halálos stroke előfordulása 39%-kal javult (p=0,046), illetve a szívelégtelenség előfordulásának valószínűsége is 64%-kal csökkent (p<0,001). Tekintettel arra, hogy a betegek ¼-e kapott csak indapamid monoterápiát, a fenti jelentős javulás elsősorban az indapamid/ACEIkombinációnak volt köszönhető.
A PREMIER- és PICXEL-tanulmányokban a perindopril/indapamid magasabb dózis kombinációt is vizsgálták, és azt találták, hogy amellett, hogy a vérnyomáscsökkentő hatékonyság tovább növekedett, a betegek jól tolerálták ezeket a dózisokat.
Következtetések
A hipertóniabetegség jelentős arányban társul a szénhidrátanyagcsere-zavarával. A legjobb életkilátás és a célszervkárosodás megelőzését a célértékek elérése jelenti. Fontos, hogy ezt úgy érjük el, hogy a beteg anyagcsere-állapota ne romoljon. A fenti szempontokat szem előtt tartva az ACEI perindopril és az anyagcsere szempontjából semleges, kevéssé hipokalémizáló indapamid kombinációja ideális. Az elméleti megfontolásokat a fenti tanulmányok eredményei támasztják alá. A kombináció több féle dózisban hozzáférhető, ezért az egyénre szabott, ideális terápia jól beállítható.
2. Al Badarin FJ, Abuannadi MA, Lavie: CJ et al.:Evidence-Based Diuretic Therapy for Improving Cardiovascular Prognosis in Systemic Hypertension, Am J Cardiol 2011.
3. Hypertension Detection and Follow-up Program CooperativeGroup. Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. JAMA 242, 2562–2571, 1979.
4. SHEP Cooperative Research Group: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 265, 3255–3264, 1991.
5. The ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-conver ting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diu retic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 288, 2981–2997, 2002
6. Amery A, Birkenhager W, Brixko P, Bulpitt C et al.: Mortality and morbidity results from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial.Lancet 1, 1349 –1354, 1985.
7. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ; 304: 405–412, 1992.
8. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW et al.: Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Inter vention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 356, 366–372, 2000.
9. Leren P, Helgeland A: Coronary heart disease and treatment of hypertension. Some Oslo Study data. Am J Med 80, 3– 6, 1986.
10. Wing LM, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA et al.: A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 348, 583–592, 2003.
11. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B: Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 359, 2417–2428, 2008.
12. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P et al:.Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combinations in People With Metabolic Syndrome. Diabetes Care :29 (12), 2592-97, 2006.
13. Bakris G, Molitch M, Zholl Q, Sarafidis P et al.: Reversal of Diuretic-Associated Imparied Glucose Tolerance and New- Onset Diabetes: results of the STAR-LET Study. Am J Cardiol 2008.
14. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, Dubourg O et al.:Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. Journal of Hypertension 18, 1465-1475, 2000.
15. de Luca N, Mallion jm, O’Rourke MF, O’Brien E et al.: Regression of Left Ventricular Mass in Hypertensive Patients Treated With Perindopril/Indapamide as a First-Line Combination. AJH 17, 660–667, 2004.
16. Marre M, Puig JG, Kokot F, Fernandez M et al.: Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: The NESTOR study. Journal of Hypertension 22, 1613–1622, 2004.
17. PROGRESS Collaborative Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 358, 1033–41, 2001.
18. ADVANCE Collaborative Group: Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 370, 829–40, 2007.
19. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen ja et al.: Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl J Med 358, 1887–98, 2008.
20. Mourad JJ, Le Jeune S: Evaluation of high dose of perindo pril/indapamide fixed combination in reducing blood pressure and improving end-organ protection in hypertensive patients. Curr Med Res Opinion 25 (9), 2271–2280, 2009.
Cikk értékelése
| Eddig 15 felhasználó értékelte a cikket. |
Hozzászólások